2019年8月，恩曲替尼获FDA批准用于ROS1融合阳性NSCLC患者和NTRK融合阳性实体瘤。至此，已有两种激酶抑制剂用于NTRK基因融合阳性实体瘤，拉罗替尼是首款获批针对NTRK患者的激酶抑制剂，但目前还没有直接对比恩曲替尼和拉罗替尼疗效的临床试验，值得注意的是，近日在《柳叶刀肿瘤学》发表的两项汇总分析显示，恩曲替尼的颅内活性与全身活性相当[1]，详情如下： 背景 基因融合是多个癌种的致癌因素。ROS1融合见于1-2%的NSCLC中。多达36%的ROS1融合阳性NSCLC患者在诊断为晚期疾病时有脑转移，而随后许多患者会发生颅内转移，克唑替尼已获批用于ROS1融合阳性NSCLC的治疗。但是，克唑替尼的中枢神经系统（CNS）穿透力不佳，在近一半接受克唑替尼治疗的ROS1融合阳性患者中，CNS是第一也是唯一的疾病进展部位。这一事实表明目前强烈需要强颅内活性的新型ROS1抑制剂。 恩曲替尼是一种多激酶抑制剂，可靶向ROS1、肿瘤原肌球蛋白受体激酶（TRK）A/B/C和ALK。临床前研究中，恩曲替尼的体外活性是克唑替尼的40倍。 方法 本研究对正在进行的三项关于恩曲替尼的前瞻性研究(ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2)进行了综合分析。可评估人群为局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC成人患者，这些患者每天口服至少一剂600 mg的恩曲替尼，随访至少12个月。所有患者的ECOG PS评分为0~2，允许经治患者入组(ROS1抑制剂除外)。主要终为客观缓解率和缓解持续时间。 结果 研究纳入53例未经ROS1抑制剂治疗的ROS1融合阳性NSCLC患者。ALKA-372-001入组时间为2012年10月26日至2018年3月27日，STARTRK-1入组时间为2014年8月7日至2018年5月10日，STARTRK-2的入组时间为2015年11月19日，本研究的截止时间为2018年5月31日。 在可评估人群中，77%（41/53）的患者产生缓解，其中72%（38例）患者达到部分缓解，2%（1例）患者疾病稳定。大多数接受恩曲替尼患者的靶病灶有疾病消退（图1A），包括基线时CNS转移的患者（图1B）。不同伴侣类型对治疗的应答无差异，21例CD74-ROS1融合患者中有18例(86%)产生缓解，相比之下，非CD74-ROS1融合患者中有13例(65%)产生缓解，12例不明融合类型患者中有10例(83%)产生缓解。CD74-ROS1融合和非CD74-ROS1融合、不明融合类型患者的中位治疗时间分别为14.6个月、14.2个月和21.5个月。 图1 恩曲替尼疗效分析 在41例产生缓解且可评估人群中，独立盲法中心评价的中位缓解持续时间为24.6个月（图2A），中位PFS为19个月（图2B），基线时有脑转移的20例患者的中位PFS为13.6个月，中位颅内缓解持续时间为12.9个月，中位颅内PFS为7.7个月。基线时无脑转移的30例患者的中位PFS为26.3个月（表1），中位OS未达到（图2C）。 表1 疗效结果分析 数据截止时，中位随访时间为15.5个月，34%（18/53）的患者发生CNS疾病进展，中位CNS进展时间未评估（图2D）。 图2 生存分析 结论 恩曲替尼在ROS1 融合阳性NSCLC患者显示了持久的疾病控制活性，且耐受性良好，安全性可控制，因此适合长期给药。研究数据提示需要对ROS1融合进行常规检测。 背景 NTRK是一种致癌驱动基因，是包括肉瘤、NSCLC等多个肿瘤的潜在治疗靶点。该融合基因最初在结直肠癌中被发现，见于约0.3%的实体肿瘤患者中，不同肿瘤中NTRK融合基因及TRK蛋白的表达也不同。目前正在开发TRK激酶抑制剂，2018年，拉罗替尼获FDA批准用于NTRK基因融合且无已知耐药突变的实体瘤。但是只有少数CNS患者对拉罗替尼有应答，此外，拉罗替尼的颅内客观缓解率和缓解持续时间尚未见报道，因此，NTRK融合阳性肿瘤患者的CNS活性仍存在未被满足的医疗需求。 方法 本研究对正在进行的三项关于恩曲替尼的前瞻性研究(ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2)进行了综合分析。纳入转移性或局部晚期NTRK融合阳性的成人患者，每天口服至少一剂600 mg恩曲替尼，随访至少12个月。所有患者的ECOG PS评分为0~2，之前接受过抗肿瘤治疗（TRK抑制剂除外）。主要终点为客观缓解率和缓解持续时间。 结果 ALKA-372-001入组时间为2012年10月26日至2018年3月27日，STARTRK-1入组时间为2014年8月7日至2018年5月10日，STARTRK-2的入组时间为2015年11月19日，本研究的截止时间为2018年5月31日。中位随访时间为12.9个月，研究纳入54例晚期或转移性NTRK融合阳性患者，疗效可评估人群中分别有51例（94%）、2例（4%）和1例（2%）来自STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372–001研究。大多数患者为NTRK1或NTRK3融合，最常见的融合类型为ETV6–NTRK3，见于46%（25例）患者，其次为, TPM3–NTRK1（4例，7%）和TPR–NTRK1（4例，7%）。主要肿瘤类型为肉瘤（13例，24%）、NSCLC（10例，19%）和涎腺乳腺样分泌癌（7例，13%）。 表1 疗效分析 从治疗开始到疾病进展的任意时间点，54例患者的总体反应最佳（图1A）。 图1 各瘤种的缓解率 中位缓解持续时间为10个月（图1B、C），数据截止时，29例患者疾病进展或死亡，中位PFS为11个月（图2A），预计中位OS为21个月（图2B）。 图2 生存分析恩曲替尼用于ROS1阳性NSCLC疗效分析
恩曲替尼用于NTRK实体瘤的疗效分析
在22%（12/54）基线有CNS疾病患者中，6例（50%）达部分缓解，4例（33%）疾病稳定（图3A），与基线无CNS转移患者的疗效类似，无CNS患者的ORR为60%，4例（10%）患者完全缓解，21例（50%）患者部分缓解。54例患者中有17例患者有CNS疾病进展，中位至CNS进展时间为17个月。
基线时有20%（11/54）的患者有脑转移，其中6例（55%）患者产生了颅内缓解（图3B）。
图3 基线有和无CNS疾病的疗效分析
64%（7例/11例）患者之前接受过放疗。中位颅内缓解持续时间未达到，中位颅内进展时间为14个月。
结论
汇总分析结果显示，恩曲替尼在NTRK融合阳性实体瘤（包括CNS转移）患者中显示出较好的临床活性和安全性。
参考文献：
[1] Lassen U. Entrectinib for ROS1 fusion-positive NSCLC and NTRK fusion-positive solid tumours. Lancet Oncol. 2020;21(2):193–194. doi:10.1016/S1470-2045(19)30789-2
[2] Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials [published cORRection appears in Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):e70]. Lancet Oncol. 2020;21(2):261–270. doi:10.1016/S1470-2045(19)30690-4
[3] Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials [published correction appears in Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):e70]. Lancet Oncol. 2020;21(2):271–282. doi:10.1016/S1470-2045(19)30691-6
